Dopo il 1870, con la presa di Roma e lannessione allItalia dello Stato Pontificio, altre radicali riforme vennero varate, si fondarono nuove cattedre, si prese in mano la delicatissima questione dei nuovi rapporti tra la Sapienza e le gerarchie vaticane.
Artefice principale di questo processo di rinnovamento fu Terenzio Mamiani (1799-1885), filosofo e intellettuale di altissimo livello, che fu Ministro dellIstruzione del nuovo stato; grazie a lui, la Sapienza ebbe modo di laicizzarsi e aprirsi alle nuove correnti del moderno pensiero europeo.
Nel XX secolo luniversità romana dovette confrontarsi con il primo conflitto mondiale; la Sapienza, presso la quale ferveva un forte movimento interventista, divenne da subito centro di aggregazione e di incontro per i nazionalisti e i patrioti. Presto cominciarono a serpeggiare, sia tra i docenti che nellambiente studentesco, tendenze anti-tedesche; luniversità fu spesso teatro di violenti scontri e tumulti, e il Rettore Alberto Tonelli, benché convinto interventista, fu spesso costretto a sospendere le lezioni e a chiudere lAteneo. Al termine della guerra, la Sapienza volle conferire la laurea ad honorem a tutti i suoi studenti caduti al fronte.
Durante il ventennio fascista, nellottobre del 1931 venne imposto a tutti i docenti lobbligo del giuramento di fedeltà al duce, pena la sospensione dallinsegnamento per chi avesse rifiutato. A Roma, soltanto tre professori (Ernesto Buonaiuti, professore di Storia del Cristianesimo, Giorgio
Levi della Vida, professore di Studi Orientali, e Gaetano De Sanctis, professore di Storia Antica), non prestarono giuramento e persero la cattedra. Mussolini era molto attento a mantenere la sua influenza allinterno della Sapienza, considerandola eccellente strumento di controllo e di propaganda; per questi motivi il duce volle ledificazione della nuova Città Universitaria, peraltro da tempo resasi necessaria per motivi di spazio e di funzionalità.
Nel 1935 la nuova sede, progettata da Marcello Piacentini, veniva inaugurata con grandiose cerimonie, alla presenza del Re e della Regina.
Al termine della seconda guerra mondiale, la Sapienza fortunatamente si trovò in condizione di riprendere quasi immediatamente la sua piena attività, riallacciandosi al periodo che aveva preceduto gli anni bui del ventennio. Tra il 1944 e il 1947, tutti i professori che avevano perso il posto per motivi politici o razziali furono reintegrati nellinsegnamento; venne ripristinata lelezione diretta delle cariche accademiche.
Allinizio degli anni 60, il numero degli studenti era cresciuto in modo pressoché esponenziale, sulla scia della ricostruzione e del boom economico del dopoguerra.
Urgeva un maggior numero di docenti, uniformando per quanto possibile lintera struttura della Sapienza agli standard spesso più moderni e dinamici degli altri paesi europei. Lurgenza di una riforma e di nuove leggi era apparsa una volta di più in tutta la sua evidenza nel maggio 1966, quando durante violenti scontri tra studenti di destra e sinistra, lo studente Paolo Rossi perse la vita precipitando, in seguito agli scontri, dalla scalinata della facoltà di Lettere e Filosofia. Gli studenti e i professori occuparono luniversità (meglio, alcune facoltà) in modo non violento; il 2 maggio 1966 il Rettore Ugo Papi fu costretto a rassegnare le dimissioni, per la prima volta nella storia della Sapienza. Gli avvenimenti successivi, i fatti del 1968, del 1977, le riforme proposte, abortite, in parte realizzate, fanno parte della nostra storia contemporanea.